Molekularna podstawa nikotyny jako leku bramkowego ad 6

Stwierdziliśmy, że SAHA w pełni symulowała nikotynę, wywołując większą redukcję długotrwałego nasilenia w jądrze półleżka kostnego niż sama kokaina. Jest to zgodne z ideą, że wzrost acetylacji histonów w prążkowiu jest odpowiedzialny za zmniejszenie długotrwałego nasilenia po 7 dniach nikotyny. Co więcej, podobnie jak sama nikotyna (Figura 4B i 4C), sam SAHA nie powodował spadku długotrwałego działania wzmacniającego. Ogólnie, działanie SAHA i nikotyny było podobne pod względem ilościowym i jakościowym. Jednakże, chociaż SAHA, podobnie jak nikotyna, zwiększa behawioralne działanie kokainy, 21 jej efekty elektrofizjologiczne są nieznane. Wyniki te potwierdzają nasze eksperymentalne odkrycie, że nikotyna hamuje aktywność HDAC. Figura 5. Figura 5. Wpływ wstępujący nikotyny na wywołane kokainą zmiany u myszy typu dzikiego i myszy genetycznie modyfikowanych oraz u myszy typu dzikiego, którym podawano teofilinę. Panele A i B wykazują długotrwałe wzmocnienie u myszy typu dzikiego i u genetycznie modyfikowanych myszy z mutacjami w białku CBP wiążącym CREB (CBP +/-), odpowiednio. Myszom podawano sól fizjologiczną jako kontrolę, nikotynę przez 7 dni, pojedyncze wstrzyknięcie kokainy lub 7 dni nikotyny, a następnie wstrzyknięcie kokainy (5 do 8 myszy na grupę). Panel C pokazuje zmiany w długookresowej amplitudzie wzmacniającej 180 minut po HFS u tych samych grup myszy. Panel D przedstawia acetylację histonu H4 (K5 do K16) w domenie ogona białek histonowych w prążkowatych lizatach myszy CBP +/- i myszy typu dzikiego z miotem po 7 dniach nikotyny (4 myszy na grupę). W panelach D i F wartości są znormalizowanymi poziomami białka, z .-tubuliną jako kontrolą obciążenia. Surowe dane zachodnie są wytwarzane poprzez pomiar gęstości optycznych (OD) różnych pasm. Wartości te są następnie transformowane przez pierwszą normalizację .-tubuliny jako kontrolę obciążenia, a następnie podzielenie przez wartości grupy kontrolnej. Panel E pokazuje zmiany w długookresowej amplitudzie wzmacniającej 180 minut po HFS u myszy leczonych teofiliną przez 7 dni, myszy leczone teofiliną, a następnie pojedynczą iniekcję kokainy, myszy leczone samą kokainą i kontrole (6 do 10 myszy w każdej grupie). Grupa). Panel F pokazuje wykresy immunoblot z lizatów prążkowia od myszy, którym podano sól fizjologiczną lub teofilinę (200 mg na litr) w wodzie do picia przez 7 dni, a następnie sondowano przeciwciałami przeciwko acetylowanemu histonowi H3 (K9) i acetylowanemu histonowi H4 (K5 do K16). Dane pochodzą z Levine i wsp.19
Aby jeszcze bardziej przetestować pomysł, że acetylacja histonowa i deacetylacja są kluczowymi mechanizmami molekularnymi wpływu nikotyny na odpowiedź myszy na kokainę, przeprowadziliśmy eksperymenty genetyczne i farmakologiczne. Badaliśmy genetycznie zmodyfikowane myszy z zespołem Rubinsteina-Taybi, któremu brakuje jednego funkcjonalnego allelu genu dla białka wiążącego CREB (CBP) regulującego acetylację histonów. Brak tego allelu powoduje hipoacetylację (nieprawidłowo niskie acetylowanie histonów) w prążkowiu. Zmutowane myszy miały upośledzone długotrwałe potencjowanie, w porównaniu z nieskanalizowanymi kontrolami (typu dzikiego) (Figura 5A i 5B). Po podaniu nikotyny przez 7 dni myszy te zmniejszyły długotrwałe wzmocnienie w odpowiedzi na kokainę (Figura 5C).
[przypisy: leczenie periodontologiczne, leczenie periodontologiczne kończyn dolnych, przychodnia na batorego ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie periodontologiczne przychodnia batorego przychodnia na batorego